肿瘤坏死因子

基本信息

新医选派
肿瘤坏死因子
隶属机关
外科 –
传染性
无传染性

肿瘤坏死因子别号

体液不调素(Cachectin)

巨噬细胞毒死(巨噬细胞) 细胞毒死)

坏死因子(坏死素)

细胞毒死(细胞毒死)

肿瘤坏死因子α(Tumour necrosis factor-α)

勒索因子(勒索性) 元素)

巨噬细胞毒性因子(巨噬细胞) cytotoxic 元素)

求导数衍生的(求导数衍生的) 元素)

肿瘤坏死因子根源

巨噬细胞(巨噬细胞)

天理毙伤细胞(天理毙伤细胞) killer 细胞)

T淋巴细胞(T淋巴细胞) 细胞)

B lymphocyte(B淋巴母细胞) 细胞)

突然地细胞(突然地细胞) 细胞)

成单纤维的细胞(成单纤维的细胞)

实音肌细胞(实音细胞) muscle 细胞)

输乳管肿瘤细胞(输乳管) tumor 细胞)

子房肿瘤

细胞(子房) tumour 细胞)

主演胶质细胞(主演胶质细胞)

L-929细胞(L-929 细胞)

KUPT细胞(Kupffer氏) 细胞)

上皮(Epidermal) 细胞)

Granulosa细胞(Granulosa) 细胞)

肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子孟德尔基因的特征

人TNF-α孟德尔基因1985成

机械行事的人

,定坐落在,长约3.6 kbp,神人协力协助说体4个外显子和3个内含子。,与HLA-B射中靶子次要一套相容性建筑群(MHC)孟德尔基因紧密相关性 和 HLA-C2 位点中间 MHC3 孟德尔基因样区,TNFA和TNFB同盟者集团,TNF-α和TNF-β的辨别编码。坐落在启动子区238位和308位在单核的糖酸多型景象,TNF的调动使同等被以为是可班长的。,慢性乙型肝炎与慢性乙型肝炎、自身免疫力效能神经变性不健康、

胰蛋清酶中和

、易患多种不健康,如肿瘤。约1.7的TNF孟德尔基因编码的mRNA kbp,在其3`非作口译区有音长好多细胞活素都具相当多的守旧TTATTTAT序列(AU富含元件,是)。

Phorbol ester是肿瘤坏死因子的绑架因子,TNF的调动可由走近TAT的小序列绑架。。

肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子蛋清的特征

1 人TNF-α前体由233同盟者集团

氨基的酸

和解(26) KDA),它意味着东西由76个氨基的酸残基同盟者集团的射击肽。,在TNF改变酶TACE的效能下,切除射击肽,TNF-α(17)外形熟化的157个氨基的酸残基(17) KDA)。鉴于没蛋氨酸残基,没糖基化位点,采用第六十九个和101个半胱氨酸外形两个分子内硫。。人类 TNF-α与羞怯的人 TNF-α具有79%氨基的酸同盟者集团血亲性,TNF-α的生物效能如同没倘若的物种旗。。比来,有报道称孟德尔基因工事曾经显示出现。、ARG的155种氨基的酸TNF-α,具有较好的生物活动和抗肿瘤效能。况且,不狂暴的孟德尔遗传工程方式,TNF-α分子氨基的最后地区7个氨基的酸残基的不足,再将8Pro、9Ser和10Asp代替8Arg、9Lys和10Arg,或许同时换衣服157Leu到157pHe,改构后的TNF-α比自然TNF在生物体外毙伤L929细胞的活动补充地区1000倍摆布,勒索和坏死在肿瘤射中靶子效能也尖头的。。TNF-α和β发扬生物效应的自然齐式是HOMEL。。

2 人TNF-β分子由205个氨基的酸残基同盟者集团。,意味着34个氨基的酸残基的射击肽,熟化的TNF-β分子是171个氨基的酸残基。,式量25kDa。

3 人TNF-β和TNF-α的DNA血亲序列为56%。,氨基的酸使同等血亲性为36%。。X射线安瓿吸入剂衍射技术的使用, TNF是由3个同样的的单体亚基同盟者集团的仔细三聚物。, 单亚楔形物的,β-互层体系结构(β-互层体系结构) 体系结构)。

肿瘤坏死因子TNF接受器

肿瘤坏死因子接受器的分型

TNFR可分为两类

Ⅰ型TNF- R(也称TNFR1)、CD120a、p55),439个氨基的酸残基,55 kDa,其相配的mRNA具有,可以在承认典型的细胞上表达,它在极快的细胞的活动中起要紧效能。。

Ⅱ型TNFR(也称TNFR2)、CD120b、p75)426个氨基的酸残基,75kDa,其相配的mRNA具有3Kbp,它只在免疫力和内皮细胞上表达。,与射击电导和T细胞训练相干到。

TNFR的体系结构和效能特征

二型TNFR是糖蛋清,整个包孕细胞外区域、跨膜区和胞内区三地区,胞外体系结构域神人协力协助说体28%个血亲区。,但细胞浆区域无血亲性。,能够和差别的射击按某路线发送相干到。稍许地想出曾经证明,肿瘤坏死因子次要经过与TNF-R1效能而发扬生物活动。TNF蛋清与TNF-R1胞外区相同盟者集团绑架TNF-R1阻塞和放开亡故体系结构域缄默子(SODD),随后,TRAD同盟者集团TNF- R1射中靶子亡故域征召入伍更多的人。,诸如,撕脱,TRAF-2和FADD等。这些连贯蛋清在征召入伍以此类推要紧蛋清质中起着要紧效能。。

咱们对TNF- R2的体系结构和效能理解不多。,但它短少亡故范畴,像这样,凋亡一道菜不克不及助长细胞凋亡的不变的进程。。可是,TNF-R2可以经过活化NF-κB和JNK按某路线发送或许按捺TRAF-2背景程序性细胞亡故(PCD)。

肿瘤坏死因子接受器的散布

TNFR取决于多种有规律的和肿瘤细胞外貌,概括地说,每个细胞接受器的数量在500~5000个/细胞中。,如ME-800肿瘤细胞株TNFR约为2000/细胞,Kd为2×10-10M。差别细胞外貌TNFR的数量和密切相干如同与细胞对TNF-α的感受性绝不一致。

可解决性肿瘤坏死因子接受器

TNF同盟者集团蛋清(TNF-BP)是TNFR的一种可以解的齐式。,两种STNFRⅠ(TNF-βI)和STNFRⅡ(TNF-βⅡ)。普通以为,STNFR具有保密的的TNF活动。,或不变TNF的效能,在细胞活素电网络中有要紧的班长效能。。在SekEnter 1988年,使患热病有耐性的尿中有TNF按捺剂。,式量为33 kDa。Olsson1989年在慢性肾效能不完全的有耐性的血和尿中也发继续存在TNF-BP。TNF-BP与TNF种特性同盟者集团,TNF活动的按捺,细胞毒活动的按捺和IL-1发作的绑架,可助长皮下的细的喷流疫苗METH 病毒的追溯,这能够是肿瘤泄露主人的机制经过。。有规律的人乳清TNF-α为1~2 ng/ml,在有规律的影响下也可以关照。

妊娠

尿中。燃烧、内毒死血症、

脑膜炎

双二联等孢子球虫传染、SLE、HIV传染、肾效能不完全的与肿瘤的补充地区。可解决性肿瘤坏死因子接受器可实际上加重辅佐的性

关节炎

病理使多样化

脓毒疾休克

肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子接受器超家族

眼前,想出人员曾经证明肿瘤坏死因子蛋清同系化合物超家族在着29个差别的接受器(图1)。这些接受器可分为三大类。:

  候选人提拔会类接受器遏制细胞浆射中靶子亡故域(DD)。。经过配体与相配的遏制亡故体系结构域的接受器同盟者集团可以征召入伍胞内意味着亡故体系结构域的接受器,诸如Fas相关性亡故体系结构域蛋清(FADD/MORT1)和TNF接受器相关性的亡故体系结构域蛋清(TRADD),它们神人协力协助说外形同样事物的亡故绑架射击建筑群(椎间盘)。。这些分子动机胱天冬草酶活化。,绑架

细胞凋亡

,可是,TNF接受器相关性因子(TRAF)家族分子也可以是RE。。

居第二位的类接受器遏制东西或多个TRAF相互效能基序。。触发这些接受器可以直接的征召入伍TRAF家族的分子。,终极触发多种射击道路的线索分子,如丝裂原活化蛋清致活酶(MAPK)(如c-Jun) N最后地区致活酶JNK,P38(P38MAPK),细胞外射击班长致活酶(ERK),核因子kappa-B按捺物致活酶(IKK)和磷脂酰肌醇3-致活酶(PI3K)。

第三类接受器不含效能性胞内射击。。仍然这些钓饵接受器不插脚细胞内射击换能。,它可以与以此类推两组接受器竞赛,与相配的同盟者集团。。[1]

肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子的生物活动

TNF-α和TNF-β的生物效应难得的外观。,这能够和分子体系结构和辨别出的外观性相干到。。但在相当多的生物效能上在辨别。。

毙伤或按捺肿瘤细胞

体内肿瘤坏死因子、承认肿瘤细胞能够在在生物体外毙伤。,或按捺训练效能。肿瘤细胞株对TNF-α的感受性有很大辨别。,TNF-α甚至激发娇小的的肿瘤细胞。。用放射菌素D、丝裂霉素C、放线菌酮等处置肿瘤细胞(如羞怯的人成单纤维的细胞株L929)可尖头增TNF-α毙伤肿瘤细胞活动。肿瘤对TNF-α的反馈噪音也有很大辨别。,其对TNF-α的感受性与在生物体外无性繁殖不一致。。同样无性繁殖能够有敏感和抗药的菌株,如L929—S。。况且,内源性TNF在靶细胞射中靶子表达能够按捺细胞毒效能,像这样,绑架或按捺内源性肿瘤坏死因子的表达。。巨噬细胞同盟者集团TNF能够插脚靶细胞的毙伤。。

肿瘤坏死因子毙伤肿瘤的机制尚微暗。,与防御素或揭穿素毙伤细胞比较地,TNF毙伤细胞无揭穿,杀人一道菜对立迟缓。TNF毙伤肿瘤一套细胞能够和以下机能相干到。

.1 直接的猎或按捺。TNF在与相配接受器同盟者集团后进入细胞。,溶酶体被靶细胞截取动机溶酶体不变性折扣。,杂多的酶走漏,动机细胞使液化。还以为TNF可触发磷脂酶A2。,超氧毒死放开与DNA断裂,磷脂酶A2按捺剂可折扣TNF的抗肿瘤效能。TNF可以换衣服靶细胞的右旋糖废弃,细胞内pH折扣,动机细胞亡故。

.2 肿瘤坏死因子对秩序免疫力效能的班长效能,助长T细胞和以此类推毙伤细胞对肿瘤细胞的毙伤效能。

.3 肿瘤坏死因子对网内皮细胞的效能,赔偿金内皮细胞或事业网效能障碍,使

网赔偿金

血栓外形与血栓外形,肿瘤一套本地新闻血流阻断事业的勒索。、组织缺氧坏死。

改良中性粒细胞吞噬效能,补充地区过氧化氢酶的发作,帮助型ADCC作用,细胞脱颗粒激发和髓过氧化氢酶分泌。TNF可经过内皮细胞培育物高处MHCⅠ类反日、细胞间黏附分子-1的表达,IL-1、GM-CSF和IL-8的分泌,助长中性粒细胞与内皮细胞的粘附,激发体内的本地新闻燃烧反馈噪音,TNF-α的绑架效能强于TNF-β的绑架。。TNF激发单核的细胞和巨噬细胞分泌IL-1,班长MHCⅡ类反日的表达。

抗传染:如按捺原形体追溯,按捺病毒生殖(腺病毒Ⅱ型)、Cytosolic病毒Ⅱ型),病毒蛋清分解的按捺、病毒粒子的发作及其传染性,它能使笑得前仰后合病毒传染的细胞。TNF的抗病毒的机制尚微暗。

TNF是一种内源性热源,事业使患热病,绑架肝细胞剧烈的相蛋清分解。TNF事业使患热病能够是经过直接的激发下丘脑发问班长中枢和激发巨噬细胞放开IL-1而事业,它也可以经过IL-1。、TNF-α激发以此类推细胞发作IL-6。

助长髓样

白血病

细胞向巨噬细胞求导数,助长牙髓样追溯

白血病

细胞ML-1、单核的细胞

白血病

细胞U937、早幼粒

白血病

细胞HL60的求导数,机制尚微暗。TGF-β按捺TNF-α的多种生物活动,TNF-α与髓质的不一致性

白血病

绑架细胞求导数,甚至有神人协力协助说效能。。

助长细胞训练和求导数:肿瘤坏死因子助长T细胞MHCⅠ型反日表达,帮助IL-2依赖性的胸腺细胞、T细胞训练能耐,助长白血球介素-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子的辨别追溯,振幅核分裂原或外源反日激发B细胞训练和Ig。TNF-α对相当多的肿瘤细胞具有追溯因子样效能。,与EGF协助、PDGF与胰蛋清酶的促训练效能,助长外套追溯因子接受器的表达。TNF也可助长c-myc和c-fos等与细胞训练紧密相关性原癌孟德尔基因的表达,细胞周期有G0期向G1期改变。晚近,TNF-β(LT)是由EB VIR改变的自分泌追溯因子。,抗LT对称体、STNFR和TNF-α可使EB淋巴细胞继续改变为淋巴腺。

IL-1、IFN-γ和GM-CSF尖头帮助TNF的生物效能。,能够和细胞TNF接受器表达补充地区相干到。报道了一种抗肿瘤坏死因子-α单机械行事的人对称体。,模仿TNF-α的相当多的生物效应,这种景象还没在以此类推元素中被关照。。[2]

肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子与临床

肿瘤搀杂的使用

肿瘤坏死因子在容貌上、羞怯的人肿瘤无性繁殖或原代培育的人癌细胞。,荷瘤裸鼠具有抑瘤、抑瘤效能。。肿瘤坏死因子(TNF)在肿瘤搀杂中仍存在临床试验阶段。,还可与IL-2同盟者用于肿瘤的搀杂。,全体用药的产生不如当地的药物无效。,后者,如病灶内细的喷流。,本地新闻高浓度副效能少。晚近,TNF孟德尔基因搀杂已被用于临床使合法化。。撇开,TNF胸膜的内给药,可以使转移性

胃癌

输乳管癌

胸膜的积液中癌细胞尖头增加。

2003年,海内也究竟候选人提拔会例突变异种时新人重组肿瘤坏死因子(nrhTNF)买到制裁产品。

以为革兰无预期结果的细菌或

脑膜炎

二联等孢子球虫事业的弥漫性网内凝血酶、中毒性

休克

这是鉴于细菌内毒死激发卫生发作超过反馈噪音。,事业使患热病,鼓励、肾上腺极重要的伤害,呼吸到处坐下,甚至动机亡故,肿瘤坏死因子使同等与亡故率呈正相关性。其开始机制能够是TNF激发内皮细胞。,事业燃烧、一套赔偿金与凝血酶。TNF也剧烈的肝坏死的要紧元素。病毒奔放

肝坐下

外周血细胞绑架肿瘤坏死因子,IL-1活动响起,它与不健康的使同等相干到。。肿瘤坏死因子介导的内毒死

休克

机制尚微暗。信任TNF能助长IL-1和白细胞三烯F的发作。,动机DIC和内毒死

休克

。TNF对称体(抗乳清或单机械行事的人对称体)在羞怯的人射中靶子使用、家兔和狒狒都能实际上引领致死性内毒死。

休克

的发作。

体液不调

TNF-α也高音调的气体激素。,能诱发秩序发作气体。

肿瘤坏死因子与病因的相干

TNF也具有酷似IFN的抗病毒的效能。,阻断病毒中晚期蛋清的分解,依据按捺病毒的生殖,IFN-γ和IFN-γ神人协力协助说抗病毒的效能的想出。在另一方面,肿瘤坏死因子绑架的HIV-1孟德尔基因在T细胞射中靶子表达。TNF触发或绑架HIV传染的CD4 细胞中NF-κB。,NF-κB同盟者集团于HIV的长最后地区反复序列(LTR)的帮助子部位,活化的HIV孟德尔基因,能够和

获得性免疫缺乏综合症

开始相干到。

获得性免疫缺乏综合症

TNF-α在独自地核细胞射中靶子表达,乳清中TNF-α使同等响起。况且,TNF也提供食宿抗药性和抗药性。

疟疾

的效能。

在类

类风湿性关节炎

TNF可在有耐性的滑液中检测到,发生它

关节炎

的开始相干到。多种抗炎药可折扣TNF的发作。眼前TNF对抗药已上市,如:

依那西普

(依那西普),可用于活动力类类风湿性关节炎、活动力

强直性脊柱炎

等的搀杂。

[3-4]

参考资料
  • 1.  Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, Green S, Fiore N, Williamson B. An 内毒死绑架 serum factor that causes necrosis of 肿瘤。 Proc Natl Acad Sci U S A. 1975 SEP;72(9):3666-70。
  • 2.  Shalaby MR, Aggarwal BB, Rinderknecht E, Svedersky LP, Finkle BS, Palladino MA Jr..Activation of human polymorphonuclear neutrophil functions by interferon-gamma and tumor necrosis factors:J Immunol,1985 SEP;135(3):2069-73
  • 3.   Rothe J, Gebr G, Loetscher H, et A1 Tumor necrosis factor receptors-structure and 效能。 Immunol Res, 1992, 11: 81-90.
  • 4.  陆赤池, 郭正。 肿瘤坏死因子的想出进展. 山新医科大学分类账, 2006; 37(3):311-314.

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